Година по-късно градът е официално преустроен като испанско селище На 14 ноември 1533 г. войските на Франсиско Писаро влизат в Куско – столицата и религиозния център на държавата на инките. Събитието се превръща в решаващ момент от испанското завоевание на Перу, но не означава незабавен край на съпротивата. Испанците установяват контрол над града, а през следващите години инките организират нови опити да си го върнат.
До похода към Куско се стига след тежка вътрешна война между Атауалпа и Уаскар – синове на владетеля Уайна Капак. Писаро използва отслабването на империята и през ноември 1532 г. пленява Атауалпа в Кахамарка. Инките предават огромен откуп от злато и сребро, но владетелят е екзекутиран през юли 1533 г. След смъртта му испанците поемат към Куско, придружени от местни съюзници и от Мanco Инка, когото поставят начело на инките.
Експедиция с малко хора и големи последици Писаро достига Перу с малка за мащабите на задачата си експедиция – около 180 души и близо 30 коня. Твърдението, че испанският крал му е дал разрешение за похода на 20 януари 1531 г., не съответства на установената хронология. Правното основание за завоеванието са Капитулациите от Толедо, сключени с испанската корона през 1529 г.; самото отплаване към Перу се извършва през 1531 г.
